Roche/Genentech met fin à ses essais cliniques

Roche a annoncé aujourd’hui une nouvelle difficile. Après un examen minutieux des données, la société a décidé de mettre fin à deux de ses études sur la maladie de Huntington : GENERATION HD2 et POINT-HD. Nous vous proposons un aperçu de la situation, ainsi que des informations complémentaires issues d’une lettre adressée par Roche à la communauté, afin de vous aider à mieux comprendre ces récentes décisions.

En résumé :

L'étude GENERATION HD2 évaluait le tominersen ; il s'agissait de la deuxième fois que ce médicament faisait l'objet d'un essai à grande échelle. Une étude antérieure, GENERATION HD1, avait été interrompue il y a quelques années, et cette nouvelle étude avait pour objectif de réessayer le traitement à une dose plus faible chez des personnes se trouvant à un stade précoce de la MH. Les résultats ont montré que le tominersen était bien toléré et qu’il réduisait à la fois la forme normale et la forme nocive de la protéine huntingtine, ainsi qu’un marqueur des lésions cérébrales appelé NfL. Malheureusement, il n’a pas ralenti la progression de la MH ni amélioré l’état des participants ; l’étude prend donc fin.

L'essai POINT-HD a évalué un nouveau médicament, le RG6496. Conçu pour être plus sélectif que le tominersen, il visait à réduire principalement la forme nocive de la protéine huntingtine tout en préservant davantage la forme normale. L'essai a été interrompu prématurément après que des données issues d'études sur des animaux ont montré qu'il ne pouvait pas être administré en toute sécurité à long terme. Toutes les personnes ayant reçu une dose sont en bonne santé et continueront à faire l'objet d'un suivi.

Plus d'informations de la part de Roche

Il s’agit là d’événements indépendants, fondés sur des données, qui se sont produits par hasard. Bien que cette nouvelle soit profondément décevante, communiquer sans délai ces résultats est pour nous la manière la plus responsable d’honorer la contribution des participants à l’étude et de permettre à la communauté touchée par la MH de concentrer ses efforts sur d’autres pistes de recherche.

GENERATION HD2/tominersen : résultats de l'étude

L'étude GENERATION HD2 a été conçue pour valider une tendance observée chez les adultes présentant des symptômes précoces ou très discrets de la MH, après que des scientifiques eurent analysé les résultats d'une étude antérieure sur le tominersen (GENERATION HD1). Récemment, la période de traitement de 16 mois pour tous les participants à l'étude GENERATION HD2 s'est achevée ; les données ont été collectées et les premières analyses ont été réalisées. Les premiers résultats de l'analyse principale montrent que :

• Sécurité : le tominersen a été bien toléré et n'a pas fait apparaître de nouveaux signaux de sécurité.
• Biomarqueurs : le tominersen a entraîné une baisse significative des taux de protéine huntingtine mutante et de chaîne légère des neurofilaments (NfL) (une protéine associée aux lésions neuronales dont les taux sont élevés chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington), par rapport aux personnes ayant reçu un placebo.
• Efficacité : Aucun effet significatif n'a été observé sur l'efficacité clinique chez les participants à l'étude traités par tominersen, par rapport à ceux ayant reçu un placebo.

POINT-HD/RG6496 : Nouveaux résultats issus d'études non cliniques (sur des animaux)

L'étude POINT-HD marque la première fois que le RG6496 est testé chez l'homme. Les principaux objectifs de cette étude étaient d'évaluer les effets d'une dose unique de ce médicament chez des personnes atteintes de la MH à un stade précoce. L'étude a récemment démarré et compte déjà trois participants.

Parallèlement à l’étude POINT-HD, Roche menait des recherches non cliniques (sur des animaux) à plus long terme afin d’étayer ses projets futurs d’administration de doses multiples du médicament. Sur la base de nouvelles données issues de l’une de ces études, notre équipe a conclu que le RG6496 ne pouvait pas faire l’objet d’une administration chronique par doses répétées. Bien qu’il n’y ait aucun risque pour la sécurité des patients recevant une dose unique, nous avons décidé d’interrompre prématurément l’étude POINT-HD, car nous ne pouvons plus offrir aux participants la possibilité d’un traitement à long terme. Les participants déjà recrutés continueront à faire l’objet d’un suivi, conformément au protocole de l’étude.

Prochaines étapes

• Communications à l'intention des participants aux études : notre priorité immédiate est d'accompagner les participants et les centres d'étude concernant ces annonces. En début de semaine, les centres d'étude ont été informés afin qu'ils puissent contacter les participants et discuter avec eux des plans de transition et du soutien nécessaire. Ces études étant menées dans plusieurs pays, nous sommes conscients que les familles ont pu recevoir ces informations à des moments différents et par différents canaux. Pour toute question supplémentaire, les familles sont invitées à contacter leur centre d'étude. Notre équipe est également joignable à l’adresse medinfo.roche.com.
• Partage des données et des enseignements tirés : Les données continueront d'être analysées et présentées lors de futurs congrès médicaux. Nous nous engageons à partager les enseignements tirés avec la communauté scientifique et les familles afin de faire progresser la compréhension du développement de médicaments contre la MH.
• Recherches complémentaires : l’étude de phase I/II menée par Roche sur la thérapie génique expérimentale RG6662 (anciennement développée par Spark Therapeutics ; étude SPK-101, NCT06826612) se poursuit comme prévu. Par ailleurs, nous restons déterminés à explorer différentes approches thérapeutiques contre la MH et continuerons à suivre les avancées scientifiques prometteuses.

Avec toute notre gratitude envers la communauté HD

Nous avons été profondément touchés et inspirés par les plus de 1 500 familles touchées par la MH et par la communauté au sens large qui ont contribué à ces deux programmes : celui sur le tominersen, depuis le début des essais cliniques en 2015 avec notre partenaire Ionis Pharmaceuticals, et celui sur le RG6496, plus récemment. Ces contributions ont marqué un tournant dans l’histoire du développement de médicaments contre la MH : elles ont démontré qu’il était possible de réduire le taux de la protéine responsable de la MH chez l’être humain, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles recherches et approches qui mèneront sans aucun doute à de futures avancées décisives.

Au nom de tous les membres de l’équipe Roche HD qui se sont succédé au fil des ans, nous exprimons notre profonde gratitude à cette incroyable communauté de la MH. Les progrès ne sont possibles qu’ensemble et se construisent au fil d’années de collaboration. Nous gardons espoir quant à l’avenir de la recherche sur la MH.

À propos de l'étude GENERATION HD2

L'étude GENERATION HD2 (NCT05686551) est une étude de phase II qui a évalué la sécurité, les effets sur les biomarqueurs et les tendances en matière d'efficacité clinique du tominersen, par rapport à un placebo, sur une période d'au moins 16 mois. Elle visait à déterminer si une dose de 100 mg de tominersen, administrée par injection dans le liquide céphalo-rachidien trois fois par an, pouvait apporter un bénéfice clinique aux adultes âgés de 25 à 50 ans atteints d’une forme précoce de la maladie de Huntington. Outre les mesures de sécurité et les biomarqueurs, le tominersen a été évalué à l’aide des scores composites de l’échelle unifiée d’évaluation de la maladie de Huntington (cUHDRS) ou de la capacité fonctionnelle totale (TFC) – des échelles couramment utilisées dans les études sur la MH pour comprendre l’impact sur la progression de la maladie. L’étude a recruté 301 participants dans 15 pays (Argentine, Australie, Autriche, Canada, Danemark, France, Allemagne, Italie, Nouvelle-Zélande, Pologne, Portugal, Espagne, Suisse, Royaume-Uni et États-Unis).

À propos de l'étude POINT-HD

L'étude POINT-HD (NCT07246941) est une étude de phase I, la première menée chez l'homme, qui a évalué la sécurité et la tolérance du RG6496 chez des adultes âgés de 25 à 65 ans atteints d'une MH à un stade précoce. Le RG6496 a été conçu pour réduire de manière sélective la protéine huntingtine mutante en ciblant un SNP spécifique (une petite variation de la séquence d’ADN) présent dans le gène de la MH expansé chez certaines personnes. L’étude visait à évaluer la sécurité, le profil pharmacocinétique et les modifications des biomarqueurs après l’administration d’une dose unique de RG6496 par injection dans le liquide céphalo-rachidien. L'étude a été menée en Nouvelle-Zélande, en Argentine et en Australie, et devait également démarrer au Canada et en Europe.