uniQure kondigt een update aan van Fase I/II klinische studies met AMT-130 gentherapie voor de behandeling van de ziekte van Huntington

~ Patiënten behandeld met AMT-130 blijven bewijs vertonen van behouden neurologische functie met potentiële dosisafhankelijke klinische voordelen ten opzichte van een inclusiecriteria-gematchte natuurlijke geschiedenis van de ziekte ~

~ Gemiddelde CSF NfL blijft gunstige trends vertonen met patiënten met lage dosering onder de basislijn na 30 maanden en patiënten met hoge dosering in de buurt van de basislijn na 18 maanden ~

~ AMT-130 wordt over het algemeen nog steeds goed verdragen voor beide doses

~ De gegevens ondersteunen de voortzetting van de klinische ontwikkeling van AMT-130 en het nastreven van regelgevende interacties om mogelijke strategieën voor de voortdurende ontwikkeling te bespreken ~

~ Beleggersconferentie en webcast vandaag om 8.30 uur ET ~

LEXINGTON, Mass. en AMSTERDAM, 19 dec. 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Goedgekeurd door de Nederlandse overheid. uniQure N.V. (NASDAQ: QURE), een toonaangevend gentherapiebedrijf dat transformatieve therapieën ontwikkelt voor patiënten met ernstige medische behoeften, heeft vandaag bijgewerkte tussentijdse gegevens bekendgemaakt, waaronder tot 30 maanden follow-up van 39 patiënten die zijn ingeschreven in de lopende Amerikaanse en Europese Fase I/II klinische studies van AMT-130 voor de behandeling van de ziekte van Huntington.

"De klinische evaluatietrends in de lopende studies van AMT-130 zien er veelbelovend uit en blijven ziektestabiliteit aantonen bij patiënten met de ziekte van Huntington die behandeld worden met deze eenmalige gentherapie, van wie er verschillende nu meer dan twee jaar gevolgd worden," verklaarde Walid Abi-Saab, arts, medisch directeur van uniQure. "We zien gunstige trends in de evaluatie van motorische vaardigheden, functionele onafhankelijkheid en samengestelde beoordelingsscores in vergelijking met een cohort met een natuurlijke geschiedenis die niet overeenkomt met de criteria."  

"We zijn ook verheugd om een verdere daling te zien in de niveaus van NfL, een meting van neuronale afbraak en ziekteprogressie, met patiënten met een lage dosis onder de basislijn na 30 maanden follow-up en patiënten met een hoge dosis in de buurt van de basislijn na 18 maanden," vervolgde hij. "Belangrijk is dat AMT-130 over het algemeen goed verdragen blijft worden met een beheersbaar veiligheidsprofiel bij zowel de lage als de hoge doses. We zullen deze patiënten blijven volgen en kijken ernaar uit om volgend jaar regelgevende interacties te starten."

"De resultaten van deze Fase I/II studies blijven zeer bemoedigend omdat ze positief-trend, potentieel dosis-afhankelijke signalen laten zien over meerdere belangrijke klinische en functionele maten, in combinatie met verdere afname in NfL," verklaarde Edward Wild, Ph.D., FRCP, professor in de neurologie aan het University College London (UCL) Queen Square Institute of Neurology, neuroloog-consultant in het National Hospital for Neurology & Neurosurgery, en associate director van het UCL Huntington's Disease Centre. "Hoewel het analyseren en interpreteren van andere biomarkers bij de ziekte van Huntington gepaard gaat met bekende complexiteiten, zijn deze NfL-gegevens consistent met de klinische gegevens die wijzen op mogelijke stabiliteit van de ziekte en ondersteunen ze de verdere ontwikkeling van AMT-130. De gemeenschap rond de ziekte van Huntington heeft lang en uitdagend moeten wachten op ziektemodificerende behandelingsopties, en we omarmen met enthousiasme deze potentieel belangrijke vooruitgang voor deze verwoestende ziekte."

Lopende fase I/II-onderzoeken van AMT-130 bij de ziekte van Huntington

In de multicentrische, Fase I/II klinische studie van AMT-130 die in de VS wordt uitgevoerd, zijn in totaal 26 patiënten met de ziekte van Huntington in een vroeg stadium ingeschreven, waaronder een eerste cohort van 10 patiënten met een lage dosis (6 behandeld, 4 controle) met een follow-up van maximaal 30 maanden en een daaropvolgend cohort van 16 patiënten met een hoge dosis (10 behandeld, 6 controle) met een follow-up van maximaal 18 maanden. De patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met AMT-130 of een imitatie (schijn)operatie. De Amerikaanse studie bestaat uit een geblindeerde kernstudieperiode van 12 maanden gevolgd door een ongeblindeerde langetermijnfollow-up van vijf jaar voor de behandelde patiënten. Vier van de zes controlepatiënten in het hooggedoseerde cohort werden overgezet op behandeling en de resterende twee patiënten voldeden niet aan de inclusiecriteria van de studie.

In de multicenter, open-label, Fase I/II klinische studie van AMT-130 die wordt uitgevoerd in Europa en het Verenigd Koninkrijk, namen in totaal 13 patiënten deel met dezelfde vroege manifeste criteria voor de ziekte van Huntington als in de Amerikaanse studie. Zes patiënten werden behandeld met AMT-130 in het initiële cohort met lage doses en zeven patiënten werden behandeld in het daaropvolgende cohort met hoge doses.

De gecombineerde Amerikaanse en Europese gegevens die in dit persbericht worden gepresenteerd, hebben een sluitingsdatum van 30 september 2023 en omvatten geen werkzaamheids- en biomarkergegevens van de controlepatiënten die zijn overgestapt op behandeling.

Bijgewerkte tussentijdse gegevens

Verkennende effectiviteitsgegevens

Klinische en functionele metingen voor behandelde patiënten in elk dosiscohort werden vergeleken met basislijnmetingen, evenals met controlepatiënten (tot 12 maanden) en een niet-concurrente criteria-gematchte natuurlijke historie cohort. Het natuurlijke-historiecohort werd ontwikkeld door uniQure in samenwerking met het Cure Huntington's Disease Initiative (CHDI) met behulp van de TRACK-HD natuurlijke-historiestudie van patiënten met de vroege ziekte van Huntington. Het cohort omvat 31 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria van de klinische studie van uniQure voor totale functionele capaciteit, diagnostisch classificatieniveau en minimale striatale volumes.

• Bijgewerkte klinische gegevens tot 30 maanden voor het cohort met de lage dosering en 18 maanden voor het cohort met de hoge dosering tonen voortdurend bewijs van potentieel dosisafhankelijk klinisch voordeel ten opzichte van de niet-concurrente criteria-gematchte natuurlijke geschiedenis.
• Bij patiënten die de hoge dosis kregen, was de neurologische functie zoals gemeten door cUHDRS en elk van de individuele componenten behouden of verbeterd na 18 maanden in vergelijking met de metingen vóór de behandeling.
• Bij patiënten die de lage dosis kregen, was de neurologische functie zoals gemeten door Total Motor Score (TMS) en Total Functional Capacity (TFC) behouden na 30 maanden in vergelijking met de metingen vóór de behandeling.
• In vergelijking met de verwachte snelheid van afname van het natuurlijke cohort, vertoonde AMT-130 gunstige trends in cUHDRS, TFC en TMS.
  • Samengestelde Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS): AMT-130 toonde een gunstig verschil in cUHDRS van 0,39 punten bij 30 maanden en 1,24 punten bij 18 maanden voor respectievelijk de lage en hoge dosering (uitgangswaarden: 14,1 bij lage dosering en 14,9 bij hoge dosering).
  • Totale functionele capaciteit (TFC): AMT-130 toonde een gunstig verschil in TFC van 0,95 punten bij 30 maanden in de lage dosis en 0,49 punten bij 18 maanden in de hoge dosis (basislijnwaarden: 11,9 in de lage dosis en 12,2 in de hoge dosis).
  • Totale Motorische Score (TMS): AMT-130 toonde een gunstig verschil in TMS van 2,80 punten bij 30 maanden in de lage dosering en 1,70 punten bij 18 maanden in de hoge dosering (uitgangswaarden: 13,3 in de lage dosering en 12,1 in de hoge dosering).

Biomarkers en volumetrische beeldvormingsgegevens

• Neurofilament Lichte Keten (NfL): De gemiddelde CSF NfL voor het cohort met lage dosering bleef onder de uitgangswaarde tot en met maand 30 en was 6,6% onder de uitgangswaarde. De gemiddelde NfL in de liquor van de hoge dosis cohort daalde ook verder en is in de buurt van de uitgangswaarde op maand 18. Deze gegevens suggereren een vermindering van neurodegeneratie in vergelijking met de verwachte vermindering van neurodegeneratie. Deze gegevens suggereren een vermindering van neurodegeneratie in vergelijking met een verwachte toename van NfL in de liquor van de liquor vanaf de uitgangswaarde op basis van gegevens over het natuurlijke beloop. Zoals verwacht vertoonden alle patiënten die met AMT-130 werden behandeld een voorbijgaande stijging in NfL in de liquor van de liquor gerelateerd aan de chirurgische ingreep die een piek bereikte ongeveer een maand na de ingreep en daarna afnam. Deze voorbijgaande stijgingen waren niet dosisafhankelijk.
• Gemuteerd Huntingtine-eiwit (mHTT): Aangezien AMT-130 rechtstreeks diep in de hersenen wordt toegediend, wordt niet aangenomen dat de farmacodynamiek van mHTT in de liquor materieel representatief is voor mHTT in de beoogde hersengebieden. De gemiddelde veranderingen in mHTT-spiegels gemeten in CSF-stalen in vergelijking met de uitgangswaarde blijven variabel en worden beïnvloed door uitgangswaarden dichtbij of onder de ondergrens van kwantificering.
• Totaal hersenvolume: Veranderingen in het totale hersenvolume van patiënten die behandeld werden met AMT-130 werden waargenomen na de chirurgische ingreep en leken lager dan de natuurlijke evolutie. De volumetrische veranderingen lijken niet klinisch betekenisvol of geassocieerd met langdurige toename in neurodegeneratie zoals gemeten door NfL.

Veiligheid en verdraagbaarheid

AMT-130 werd over het algemeen goed verdragen, met een beheersbaar veiligheidsprofiel bij zowel de lagere dosis van 6×10 mg AMT-130 als de lagere dosis AMT-130.¹² vector genomen en de hogere dosis van 6×10¹³ vector genomen. De meest voorkomende bijwerkingen in de behandelingsgroepen waren gerelateerd aan de chirurgische procedure.

Er waren vier ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die geen verband hielden met AMT-130 (delirium na de operatie, ernstige depressie, zelfmoordgedachten en epistaxis) in het cohort met lage dosering, zes SAE's die geen verband hielden met AMT-130 in het cohort met hoge dosering (rugpijn, hypothermie, hematoom na de procedure, post-lumbaal punctiesyndroom (n=2), longembolie) en één SAE (diepe veneuze trombose) in de controlegroep. Daarnaast waren er vier AMT-130-gerelateerde ernstige bijwerkingen in het hooggedoseerde cohort (ontsteking van het centrale zenuwstelsel (n=3), en ernstige hoofdpijn (1) die, retrospectief, ook kon worden toegeschreven aan ontsteking van het centrale zenuwstelsel.

Patiënten met symptomatische ontsteking van het centrale zenuwstelsel verbeterden met glucocorticoïde medicatie. Daarnaast kregen zes patiënten met een hoge dosis perioperatieve steroïden bij toediening van AMT-130 om het risico op ontsteking te verminderen. 

Volgende stappen

Op basis van de veelbelovende gegevens uit deze tussentijdse analyse verwacht uniQure de volgende volgende stappen:

• uniQure is begonnen met de inclusie van patiënten in een derde cohort om beide doses verder te onderzoeken in combinatie met perioperatieve immuunsuppressie met een focus op de evaluatie van de veiligheid op korte termijn. In dit cohort zullen maximaal 12 patiënten worden behandeld, die allemaal AMT-130 zullen ontvangen met behulp van de huidige, gevestigde stereotactische neurochirurgische toedieningsprocedure.
• In het eerste kwartaal van 2024 is uniQure van plan om interacties met regelgevende instanties te starten om de Amerikaanse en Europese gegevens en mogelijke strategieën voor de verdere ontwikkeling van AMT-130 te bespreken.
• Medio 2024 verwacht uniQure een nieuwe klinische update te presenteren van de lopende Fase I/II studies van AMT-130, inclusief aanvullende follow-up gegevens van de behandelde patiënten in de Amerikaanse en Europese studies.

Informatie over de beleggersconferentie en webcast

Het management van uniQure organiseert vandaag, dinsdag 19 december 2023, om 8:30 uur ET een beleggersconferentie en webcast. Het evenement zal worden uitgezonden op de website van uniQure onder het kopje Events & Presentations. https://www.uniqure.com/investors-media/events-presentationsen na het evenement zal er 90 dagen lang een herhaling worden gearchiveerd. Geïnteresseerden die telefonisch deelnemen, moeten zich registreren via dit online formulier. Na registratie voor inbelgegevens ontvangen alle telefonische deelnemers een automatisch gegenereerde e-mail met daarin een link naar het inbelnummer, samen met een persoonlijke pincode die u kunt gebruiken om telefonisch toegang te krijgen tot het evenement. Als u deelneemt aan het conferentiegesprek, belt u dan 15 minuten voor aanvangstijd in.

Over het fase I/II klinische programma van AMT-130

De Amerikaanse Fase I/II klinische studie van AMT-130 voor de behandeling van de ziekte van Huntington onderzoekt de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheidssignalen bij 26 patiënten met de ziekte van Huntington in een vroeg stadium, verdeeld in een cohort van 10 patiënten met een lage dosis, gevolgd door een cohort van 16 patiënten met een hoge dosis; de patiënten worden gerandomiseerd voor behandeling met AMT-130 of een imitatiechirurgie (schijnchirurgie). De multicenterstudie bestaat uit een geblindeerde kernstudieperiode van 12 maanden gevolgd door een ongeblindeerde follow-up op lange termijn gedurende vijf jaar. In totaal werden 16 patiënten in de klinische studie gerandomiseerd voor behandeling en ontvingen ze een eenmalige toediening van AMT-130 via MRI-geleide, convectieversterkte stereotactische neurochirurgische toediening rechtstreeks in het striatum (caudatus en putamen). Nog eens vier controlepatiënten in het cohort met hoge doses gingen over op behandeling. Aanvullende details zijn beschikbaar op www.clinicaltrials.gov (NCT04120493).

Aan de Europese, open-label Fase Ib/II studie van AMT-130 namen 13 patiënten deel met de ziekte van Huntington in een vroeg stadium, verdeeld over twee dosiscohorten: een cohort van zes patiënten met een lage dosis en een cohort van zeven patiënten met een hoge dosis. Samen met de Amerikaanse studie is de Europese studie bedoeld om de veiligheid, het proof of concept en de optimale dosis van AMT-130 vast te stellen voor verdere Fase III ontwikkeling of voor een bevestigende studie indien een versnelde registratie haalbaar zou zijn. 

AMT-130 is het eerste klinische programma van uniQure dat zich richt op het CZS en waarin het gepatenteerde miQURE^® platform.

Over de ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington is een zeldzame, erfelijke neurodegeneratieve aandoening die leidt tot motorische symptomen zoals chorea, gedragsstoornissen en cognitieve achteruitgang, wat resulteert in een progressieve fysieke en mentale achteruitgang. De ziekte is een autosomaal dominante aandoening met een ziekteveroorzakende CAG-repexpansie in het eerste exon van het huntingtin-gen dat leidt tot de productie en aggregatie van abnormaal eiwit in de hersenen. Ondanks de duidelijke etiologie van de ZvH zijn er momenteel geen goedgekeurde therapieën om het begin van de ziekte uit te stellen of de progressie ervan te vertragen.

Over uniQure

uniQure maakt de belofte van gentherapie waar - enkelvoudige behandelingen met mogelijk genezende resultaten. De recente goedkeuringen van uniQure's gentherapie voor hemofilie B - een historische prestatie gebaseerd op meer dan tien jaar onderzoek en klinische ontwikkeling - vertegenwoordigen een belangrijke mijlpaal op het gebied van genomische geneeskunde en luiden een nieuwe behandelingsaanpak in voor patiënten die leven met hemofilie. uniQure maakt nu gebruik van haar modulaire en gevalideerde technologieplatform om een pijpleiding van eigen gentherapieën voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Huntington, refractaire epilepsie met temporale kwabben, ALS, de ziekte van Fabry en andere ernstige ziekten. www.uniQure.com

uniQure Toekomstgerichte verklaringen

Dit persbericht bevat toekomstgerichte uitspraken zoals bedoeld in Sectie 27A van de Securities Act van 1933, zoals gewijzigd, en Sectie 21E van de Securities Exchange Act van 1934, zoals gewijzigd. Alle verklaringen anders dan verklaringen over historische feiten zijn toekomstgerichte verklaringen, die vaak worden aangeduid met termen als "anticiperen", "geloven", "zouden kunnen", "vaststellen", "schatten", "verwachten", "doel", "voornemen", "uitzien naar", "kunnen", "plannen", "potentieel", "voorspellen", "project", "nastreven", "zouden moeten", "zullen", "zouden" en soortgelijke uitdrukkingen en de negatieven van deze termen. Toekomstgerichte verklaringen zijn gebaseerd op de overtuigingen en aannames van het management en op informatie waarover het management beschikt op de datum van dit persbericht. Voorbeelden van deze toekomstgerichte verklaringen zijn onder andere verklaringen met betrekking tot: de potentiële klinische en functionele effecten van AMT-130, inclusief als een belangrijke behandelingsoptie voor patiënten met de ziekte van Huntington; de plannen van de vennootschap om de klinische ontwikkeling van AMT-130 voort te zetten en interacties met regelgevende instanties te initiëren; het potentieel voor versnelde regelgevende trajecten; het gebruik door het bedrijf van een "natural history" cohort als basis voor vergelijking met betrekking tot de werkzaamheid van AMT-130; de inschrijvingsplannen van het bedrijf met betrekking tot het derde cohort dat AMT-130 bestudeert in combinatie met perioperatieve immuunsuppressie; het nut van mHTT of NfL in CSF als een effectieve biomarker; en de plannen van het bedrijf voor verdere klinische updates. De werkelijke resultaten van uniQure kunnen om vele redenen wezenlijk verschillen van die welke worden verwacht in deze toekomstgerichte verklaringen. Deze risico's en onzekerheden omvatten, onder andere: risico's verbonden aan de Fase I/ll klinische studies van AMT-130 van de vennootschap, met inbegrip van het risico dat dergelijke studies niet in staat zullen zijn om doeltreffendheidsgegevens aan te tonen die voldoende zijn om verdere klinische ontwikkeling te ondersteunen en het risico dat tussentijdse gegevens van de studies niet voorspellend zijn voor latere gegevensuitkomsten; risico's verbonden aan de financiële positie en de aandelenkoers van de vennootschap, met inbegrip van het vermogen van de vennootschap om voldoende kapitaal te verzamelen om de verdere ontwikkeling van de klinische programma's van de vennootschap te ondersteunen, zoals nodig en onder aanvaardbare voorwaarden; risico's verbonden aan de afhankelijkheid van de vennootschap van derden voor de uitvoering van, het toezicht op en de monitoring van haar preklinische en klinische studies en voor de productie van componenten van haar geneesmiddel, met inbegrip van de klinische studies voor AMT-130; en het vermogen van de vennootschap om haar intellectuele eigendom te verkrijgen, te behouden en te beschermen. Deze risico's en onzekerheden worden uitgebreider beschreven onder het kopje "Risicofactoren" in uniQure's periodieke deponeringen bij de U.S. Securities & Exchange Commission (SEC), waaronder haar Jaarverslag op Form 10-K dat op 27 februari 2023 bij de SEC is gedeponeerd, haar Kwartaalverslagen op Form 10-Q die op 9 mei 2023, 1 augustus 2023 en 7 november 2023 bij de SEC zijn gedeponeerd, en in andere deponeringen die het bedrijf van tijd tot tijd bij de SEC doet. Gezien deze risico's, onzekerheden en andere factoren dient u niet overmatig te vertrouwen op deze toekomstgerichte uitspraken en, tenzij wettelijk vereist, neemt uniQure geen verplichting op zich om deze toekomstgerichte uitspraken bij te werken, zelfs niet als er in de toekomst nieuwe informatie beschikbaar komt.