Roche/Genentech stopt met klinische proeven

Vandaag heeft Roche moeilijk nieuws bekendgemaakt. Na een zorgvuldige beoordeling van de gegevens hebben zij besloten twee van hun onderzoeken naar de ziekte van Huntington stop te zetten: GENERATION HD2 en POINT-HD. We hebben een overzicht opgesteld, aangevuld met verdere details uit een brief van Roche aan de gemeenschap, om deze recente beslissingen toe te lichten.

Samenvatting:

In het GENERATION HD2-onderzoek werd tominersen getest; dit was de tweede keer dat dit geneesmiddel in een grootschalige studie werd onderzocht. Een eerdere studie, GENERATION HD1, werd enkele jaren geleden stopgezet, en deze studie was opgezet om het middel opnieuw te testen met een lagere dosering bij mensen in een vroeger stadium van de ziekte van Huntington. Uit de resultaten bleek dat tominersen veilig was en zowel de normale als de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit verminderde, evenals een marker voor schade in de hersenen, NfL genaamd. Helaas vertraagde het de voortgang van de ZvH niet en verbeterde het de toestand van de deelnemers niet, waardoor het onderzoek wordt beëindigd.

POINT-HD heeft een nieuwer geneesmiddel getest, RG6496. Dit middel was zo ontworpen dat het selectiever zou zijn dan tominersen: het zou vooral de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit verminderen, terwijl de normale vorm grotendeels gespaard zou blijven. Het onderzoek werd vroegtijdig stopgezet nadat uit dierproeven bleek dat het middel niet veilig op lange termijn kon worden toegediend. Iedereen die een dosis heeft gekregen, is veilig en zal verder worden gevolgd.

Meer informatie van Roche

Het gaat hier om onafhankelijke, op gegevens gebaseerde gebeurtenissen die toevallig samenvallen. Hoewel dit nieuws zeer teleurstellend is, is het tijdig bekendmaken van de bevindingen voor ons de meest verantwoorde manier om de bijdrage van de deelnemers aan het onderzoek te eren en de HD-gemeenschap in staat te stellen haar inspanningen te richten op andere onderzoeksrichtingen.

GENERATION HD2/tominersen: Onderzoeksresultaten

Het GENERATION HD2-onderzoek was bedoeld om een trend in de gegevens te bevestigen die was vastgesteld bij volwassenen met vroege of zeer subtiele symptomen van de ziekte van Huntington, nadat wetenschappers de resultaten van een eerder tominersen-onderzoek (GENERATION HD1) hadden geanalyseerd. Onlangs is de behandelingsperiode van 16 maanden voor alle deelnemers aan GENERATION HD2 afgerond, zijn de gegevens verzameld en zijn de eerste analyses uitgevoerd. De eerste resultaten van de primaire analyse laten het volgende zien:

• Veiligheid: Tominersen werd goed verdragen en er deden zich geen nieuwe veiligheidssignalen voor.
• Biomarkers: Tominersen zorgde voor een significante daling van het mutante huntingtine-eiwit en de neurofilament-lichte keten (NfL) (een eiwit dat in verband wordt gebracht met neuronale schade en waarvan het gehalte bij mensen met de ziekte van Huntington verhoogd is), in vergelijking met mensen die een placebo kregen.
• Werkzaamheid: Er was geen significant verschil in klinische werkzaamheid tussen de deelnemers aan het onderzoek die tominersen kregen en degenen die een placebo kregen.

POINT-HD/RG6496: Nieuwe bevindingen uit niet-klinische (dier)onderzoeken

Het POINT-HD-onderzoek is het eerste onderzoek waarbij RG6496 bij mensen wordt getest. De belangrijkste doelstellingen van het onderzoek waren het evalueren van de effecten van een eenmalige dosis van het geneesmiddel bij mensen met de ZH in een vroeg stadium. Het onderzoek is onlangs van start gegaan en er hebben zich inmiddels drie deelnemers aangemeld.

Naast de POINT-HD-studie voerde Roche niet-klinisch (dier)onderzoek op langere termijn uit ter ondersteuning van toekomstige plannen om meerdere doses van het geneesmiddel toe te dienen. Op basis van nieuwe gegevens uit een van deze studies is ons team tot de conclusie gekomen dat RG6496 niet chronisch met herhaalde doses kan worden toegediend. Hoewel er geen veiligheidsrisico’s zijn voor mensen die één dosis krijgen, hebben we ervoor gekozen om de POINT-HD-studie voortijdig te beëindigen, omdat we de deelnemers niet langer de mogelijkheid van een langdurige behandeling kunnen bieden. De ingeschreven deelnemers zullen, conform het studieprotocol, verder worden gevolgd.

Volgende stappen

• Mededelingen aan deelnemers aan de onderzoeken: Onze eerste prioriteit is het ondersteunen van deelnemers en onderzoekscentra met betrekking tot deze mededelingen. Eerder deze week zijn de onderzoekscentra op de hoogte gebracht, zodat zij contact konden opnemen met de deelnemers om overgangsplannen en ondersteuning te bespreken. Aangezien deze onderzoeken in meerdere landen worden uitgevoerd, beseffen we dat gezinnen het nieuws mogelijk op verschillende tijdstippen en via verschillende kanalen hebben ontvangen. Voor verdere vragen kunnen gezinnen contact opnemen met hun onderzoekscentrum. Ons team is ook bereikbaar via medinfo.roche.com.
• Het delen van gegevens en inzichten: De gegevens zullen verder worden geanalyseerd en gepresenteerd tijdens toekomstige medische bijeenkomsten. We zetten ons in om onze inzichten te delen met de onderzoeksgemeenschap en de families, om zo het inzicht in de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de ziekte van Huntington te vergroten.
• Verdere onderzoek: De fase I/II-studie van Roche naar de experimentele gentherapie RG6662 (voorheen van Spark Therapeutics; studie SPK-101, NCT06826612) verloopt volgens plan. Daarnaast blijven we geïnteresseerd in het verkennen van verschillende therapeutische benaderingen voor de ziekte van Huntington, en zullen we veelbelovend wetenschappelijk onderzoek blijven volgen.

Met oprechte dank aan de HD-gemeenschap

We zijn diep onder de indruk en geïnspireerd door de meer dan 1.500 HD-gezinnen en de bredere gemeenschap die hebben bijgedragen aan beide programma’s – tominersen sinds de start van de klinische studies in 2015 met onze partner Ionis Pharmaceuticals, en meer recentelijk RG6496. Deze bijdragen hebben de geschiedenis van de ontwikkeling van HD-geneesmiddelen veranderd – ze hebben aangetoond dat het eiwit dat HD veroorzaakt bij mensen kan worden verminderd, en hebben de weg vrijgemaakt voor nieuw onderzoek en nieuwe benaderingen, die ongetwijfeld tot toekomstige doorbraken zullen leiden.

Namens alle teamleden van Roche HD door de jaren heen willen we deze geweldige HD-gemeenschap onze oprechte dank betuigen. Vooruitgang is alleen mogelijk als we samenwerken en wordt opgebouwd door jarenlange samenwerking. We blijven hoopvol over de toekomst van het HD-onderzoek.

Over het GENERATION HD2-onderzoek

De GENERATION HD2-studie (NCT05686551) is een fase II-studie waarin de veiligheid, de effecten op biomarkers en de trends in de klinische werkzaamheid van tominersen werden geëvalueerd in vergelijking met placebo gedurende minimaal 16 maanden. Er werd onderzocht of een dosis van 100 mg tominersen, driemaal per jaar toegediend via een injectie in het ruggenmergvocht, klinisch voordeel zou kunnen bieden aan volwassenen van 25 tot 50 jaar met de vroege fase van de ziekte van Huntington. Naast veiligheids- en biomarker-metingen werd tominersen geëvalueerd aan de hand van scores op de samengestelde Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) of de Total Functional Capacity (TFC) – schalen die vaak worden gebruikt in HD-studies om de invloed op de ziekteprogressie te begrijpen. Aan het onderzoek namen 301 deelnemers uit 15 landen deel (Argentinië, Australië, Oostenrijk, Canada, Denemarken, Frankrijk, Duitsland, Italië, Nieuw-Zeeland, Polen, Portugal, Spanje, Zwitserland, het Verenigd Koninkrijk en de VS).

Over het POINT-HD-onderzoek

De POINT-HD-studie (NCT07246941) is een fase I-studie, de eerste bij mensen, waarin de veiligheid en verdraagbaarheid van RG6496 werden onderzocht bij volwassenen van 25 tot 65 jaar met de vroege fase van de ziekte van Huntington. RG6496 is ontwikkeld om het mutante huntingtine-eiwit selectief te verlagen door zich te richten op een specifieke SNP (een kleine variatie in de DNA-sequentie) die bij sommige personen in het geëxpandeerde HD-gen wordt aangetroffen. Het onderzoek had tot doel de veiligheid, het gedrag van het geneesmiddel en veranderingen in biomarkers te onderzoeken na toediening van één dosis RG6496 via een injectie in het ruggenmergvocht. Het onderzoek werd uitgevoerd in Nieuw-Zeeland, Argentinië en Australië, en er waren plannen om het ook in Canada en Europa te starten.