A Roche/Genentech vai interromper os ensaios clínicos

Hoje, a Roche divulgou notícias difíceis. Após uma análise cuidadosa dos dados, a empresa decidiu interromper dois dos seus estudos sobre a doença de Huntington: o GENERATION HD2 e o POINT-HD. Apresentamos aqui uma visão geral, juntamente com mais detalhes incluídos numa carta da Roche dirigida à comunidade, para ajudar a explicar estas decisões recentes.

Em resumo:

O estudo GENERATION HD2 estava a testar o tominersen, sendo esta a segunda vez que este medicamento foi estudado num ensaio de grande escala. Um estudo anterior, o GENERATION HD1, foi interrompido há alguns anos, e este estudo foi concebido para fazer uma nova tentativa com uma dose mais baixa em pessoas numa fase mais precoce da DH. Os resultados revelaram que o tominersen era seguro e reduziu tanto a forma normal como a forma nociva da proteína huntingtina, juntamente com um marcador de danos cerebrais denominado NfL. Infelizmente, não retardou a evolução da DH nem melhorou o estado dos participantes, pelo que o estudo está a chegar ao fim.

O ensaio clínico POINT-HD testou um medicamento mais recente, o RG6496. Este foi concebido para ser mais seletivo do que o tominersen, reduzindo principalmente a forma nociva da proteína huntingtina, ao mesmo tempo que preservava em maior medida a forma normal. O ensaio foi interrompido prematuramente depois de os dados em animais terem demonstrado que não podia ser administrado com segurança a longo prazo. Todas as pessoas que receberam uma dose estão em segurança e continuarão a ser acompanhadas.

Mais detalhes da Roche

Trata-se de acontecimentos independentes, baseados em dados, que coincidiram por acaso. Embora esta notícia seja profundamente decepcionante, comunicar atempadamente as conclusões é a forma mais responsável de honrarmos a contribuição dos participantes no estudo e de permitir que a comunidade da DH concentre os seus esforços noutras vias de investigação.

GENERATION HD2/tominersen: Resultados do estudo

O estudo GENERATION HD2 foi concebido para validar uma tendência observada nos dados relativos a adultos com sintomas precoces ou muito subtis da DH, após os cientistas terem analisado os resultados de um estudo anterior com tominersen (GENERATION HD1). Recentemente, o período de tratamento de 16 meses para todos os participantes do GENERATION HD2 foi concluído, os dados foram recolhidos e foram realizadas as análises iniciais. Os resultados iniciais da análise primária revelam que:

• Segurança: O Tominersen foi bem tolerado e não revelou quaisquer novos sinais de segurança.
• Biomarcadores: O tominersen reduziu significativamente os níveis da proteína huntingtina mutante e da cadeia leve do neurofilamento (NfL) (uma proteína associada a danos neuronais cujos níveis estão elevados em pessoas com DH), em comparação com as pessoas que receberam placebo.
• Eficácia: Não se verificou qualquer impacto significativo na eficácia clínica dos participantes no estudo que receberam tominersen, em comparação com os que receberam placebo.

POINT-HD/RG6496: Novas conclusões de estudos não clínicos (em animais)

O estudo POINT-HD constitui a primeira vez que o RG6496 é testado em pessoas. Os principais objetivos do estudo consistiam em avaliar os efeitos de uma dose única do medicamento em pessoas com DH em fase inicial. O estudo foi iniciado recentemente e já recrutou três participantes.

Paralelamente ao estudo POINT-HD, a Roche estava a realizar investigação não clínica (em animais) a longo prazo para apoiar planos futuros de administração de doses múltiplas do fármaco. Com base em novos dados de um desses estudos, a nossa equipa concluiu que o RG6496 não pode ser administrado de forma crónica com doses repetidas. Embora não haja preocupações de segurança para as pessoas que recebam uma dose, decidimos interromper antecipadamente o estudo POINT-HD, uma vez que já não podemos oferecer aos participantes a possibilidade de um tratamento a longo prazo. Os participantes inscritos continuarão a ser acompanhados, de acordo com o protocolo do estudo.

Próximos passos

• Comunicações aos participantes dos estudos: O nosso foco imediato é apoiar os participantes e os centros de estudo relativamente a estes anúncios. No início desta semana, os centros de estudo foram notificados para que pudessem contactar os participantes e discutir planos de transição e apoio. Uma vez que estes estudos estão a decorrer em vários países, reconhecemos que as famílias possam ter recebido as notícias em momentos diferentes e por canais distintos. Em caso de dúvidas adicionais, as famílias devem contactar os respetivos centros de estudo. A nossa equipa também pode ser contactada através do site medinfo.roche.com.
• Partilha de dados e conclusões: Os dados continuarão a ser analisados e apresentados em futuros congressos médicos. Estamos empenhados em partilhar as conclusões com as comunidades de investigação e das famílias, a fim de aprofundar a compreensão do desenvolvimento de medicamentos para a DH.
• Investigação adicional: O estudo de Fase I/II da Roche sobre a terapia genética experimental RG6662 (anteriormente desenvolvida pela Spark Therapeutics; estudo SPK-101, NCT06826612) está a decorrer conforme previsto. Além disso, mantemos o nosso interesse em explorar várias abordagens terapêuticas para a DH e continuaremos a acompanhar os avanços científicos promissores.

Com os nossos sinceros agradecimentos à comunidade da DH

Sentimo-nos honrados e inspirados pelas mais de 1 500 famílias afetadas pela DH e pela comunidade em geral que contribuíram para ambos os programas – o tominersen, desde o início dos estudos clínicos em 2015 com o nosso parceiro Ionis Pharmaceuticals, e o RG6496, mais recentemente. Estas contribuições mudaram a história do desenvolvimento de medicamentos para a DH – comprovando que a proteína causadora da DH pode ser reduzida em seres humanos e moldando novas linhas de investigação e abordagens, o que conduzirá, sem dúvida, a avanços futuros.

Em nome de todos os membros da equipa da Roche HD ao longo dos anos, estamos profundamente gratos a esta incrível comunidade de DH. O progresso só é possível em conjunto e constrói-se ao longo de anos de parceria. Continuamos esperançosos quanto ao futuro da investigação sobre a DH.

Sobre o estudo GENERATION HD2

O estudo GENERATION HD2 (NCT05686551) é um estudo de Fase II que avaliou a segurança, os impactos nos biomarcadores e as tendências de eficácia clínica do tominersen, em comparação com o placebo, ao longo de um período mínimo de 16 meses. O estudo investigou se uma dose de 100 mg de tominersen, administrada por injeção no líquido cefalorraquidiano três vezes por ano, poderia oferecer benefícios clínicos a adultos com idades compreendidas entre os 25 e os 50 anos com doença de Huntington em fase inicial. Para além das medidas de segurança e dos biomarcadores, o tominersen foi avaliado utilizando os resultados da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Huntington (cUHDRS) ou da Capacidade Funcional Total (TFC) — escalas que são habitualmente utilizadas em estudos sobre a DH para compreender o impacto na progressão da doença. O estudo contou com 301 participantes de 15 países (Argentina, Austrália, Áustria, Canadá, Dinamarca, França, Alemanha, Itália, Nova Zelândia, Polónia, Portugal, Espanha, Suíça, Reino Unido e EUA).

Sobre o estudo POINT-HD

O estudo POINT-HD (NCT07246941) é um estudo de Fase I, o primeiro a ser realizado em seres humanos, que avaliou a segurança e a tolerabilidade do RG6496 em adultos com idades compreendidas entre os 25 e os 65 anos com DH em fase inicial. O RG6496 foi concebido para reduzir seletivamente a proteína huntingtina mutante, atuando sobre um SNP específico (uma pequena variação na sequência de ADN) encontrado no gene da DH expandido de alguns indivíduos. O estudo teve como objetivo investigar a segurança, o comportamento do fármaco e as alterações nos biomarcadores após a administração de uma dose de RG6496 por injeção no líquido cefalorraquidiano. O estudo decorreu na Nova Zelândia, na Argentina e na Austrália, estando previsto o seu alargamento ao Canadá e à Europa.